Disbiosis Intestinal Como Causa de la Disfunción Mitocondrial

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                                             EL CIEGO/CECO

Al parecer los TEA tienen mayor problema en esa zona del intestino. Chequen la imagen del ciego en un neurotipico vs una persona con TEA.

Los síntomas gastrointestinales (GI) son frecuentes en el trastorno del espectro autista (TEA) pero la fisiopatología es pobremente entendida. Los desequilibrios en el microbioma entérico se han asociado con el TEA y puede causar disfunción gastrointestinal potencialmente a través de la alteración de la función mitocondrial ya que los metabolitos metabolites del microbioma modulan la función mitocondrial y la disfunción mitocondrial es altamente asociada con síntomas gastrointestinales.

En este estudio hemos comparado la función mitocondrial en biopsias rectales y de cecum bajo el supuesto de que ciertos metabolitos, tales como un microbioma butirato y del ácido propiónico, son más abundantes en el cecum, en comparación con el recto. Biopsias de la mucosa rectal y cecum fueron recopiladas durante la colonoscopia de diagnóstico electivo. Utilizando un ciego simple diseño caso-control, Complejo I y IV y citrato sintasa y complejas actividades de I-V la cantidad de proteína de 10 niños con TEA, 10 niños con enfermedad de Crohn y 10 niños neurotípicos con inespecíficas molestias gastrointestinales fueron medidos.

La proteína para todos los complejos, excepto el complejo II, en el cecum, en comparación con el recto fue significativamente mayor en los TEA como en comparación con otros grupos. Para ambas biopsias rectales y cecum, muestras de los TEA demostró mayor I compleja actividad, pero no complejo IV o citrato sintasa actividad, en comparación con otros grupos. La función mitocondrial en la mucosa intestinal de los niños con TEA se encontró significativamente diferente de otros grupos que manifiestan sintomatología digestiva similar sugiriendo una única fisiopatología de síntomas gastrointestinales en niños con TEA.

Anomalías localizadas en el cecum sugieren un papel para los desequilibrios en un microbioma, potencialmente en la producción de butirato, en niños con TEA.

Como se discutió en nuestra reciente revisión, la conexión entre los síntomas gastrointestinales y TEA a través de la disfunción mitocondrial es convincente desde que el TEA está fuertemente asociado con síntomas gastrointestinales y disfunción mitocondrial, y la disfunción mitocondrial está fuertemente asociada con síntomas gastrointestinales [20]. Dismotilidad intestinal es común no sólo en los niños con TEA o enfermedad mitocondrial [21, 22], pero también en niños con ambos trastornos simultáneamente [9, 10]. La disfunción mitocondrial puede causar inflamación, perturbando la función de los enterocitos y causando dismotilidad, resultando en muchas de las anormalidades gastrointestinales presuntamente asociadas con el TEA.

Curiosamente, las perturbaciones en el microbioma entérico de los TEA puede llevar a disfunción mitocondrial y anormalidades gastrointestinales como se explica a continuación.

El ciego es un sitio activo de la microbiota resultante de la fermentación es la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs), incluyendo tanto el ácido propiónico (PPA) [23, 24] y el butirato (BUT) [25]. Varios estudios han demostrado que un microbioma entérico está alterado en los niños con TEA tal que existe una excesiva presencia de bacterias como el clostridium spp que producen PPA y BUT [26-31]. Ambos, BUT y PPA pueden modular el metabolismo aunque en formas ligeramente diferentes.

Por ejemplo, ambos pueden actuar como combustibles mitocondriales, aunque se introduzca en vias de energía mitocondrial en ligeramente diferentes puntos (Fig. 1). Además, ambos PPA y BUT tienen efectos moduladores del diferencial en la mitocondria y la función celular que puede ser compleja y concentración dependiente [20, 24] y puede incluir la modulación de la función de las células T [32] y en la producción de citoquinas [33]. De hecho, acidos grasos de cadena corta pueden alterar la fisiología celular con el fin de causar los síntomas del tracto GI inferior asociada con TEA como inflamación no específica y dismotilidad [13, 14, 19].

Las bacterias disbioticas en el tracto gastrointestinal de los individuos con autismo producen butirato que impulsa a que la mitocondrias se vuelvan hiperactivas y muy sensibles al estrés oxidativo. Agentes xenobióticos (ver comentario anterior [35]) puede aumentar el estrés oxidativo por inflamación o por su naturaleza intrínseca. Esto resulta en la disfunción mitocondrial que pueden contribuir a síntomas gastrointestinales como dismobilidad (símbolo de flecha de disfunción mitocondrial en el colon).

Para determinar si la disfunción mitocondrial puede contribuir a síntomas gastrointestinales en los niños con TEA se mide directamente la función mitocondrial en la mucosa gastrointestinal de los niños con TEA (Véase Fig. 2). Presumimos que no sólo nos encontramos con disfunción mitocondrial en el tracto gastrointestinal de los niños con TEA, sino también que la disfunción mitocondrial serían específicos en un área del tracto gastrointestinal donde un microbioma es más metabólicamente activo. Concretamente, desde el ciego es el sitio principal de la microbiota de la fermentación, donde la producción de SCFAs como PPA y BUT es mayor, presumimos que la función mitocondrial serían más perturbado en el ciego. La mucosa fue estudiada ya que es la interfaz entre el huesped y un microbioma entérico. En el control de la variabilidad individual en la función mitocondrial, comparamos la función mitocondrial en el ciego a la función mitocondrial en el recto, menos frecuentemente un sitio de patología digestiva en niños con TEA y un área del tracto gastrointestinal donde la microbiota no es metabólicamente activa [34].

Nuestra línea celular de TEA estudios demostraron que el aumento de la actividad mitocondrial está vinculado a una mayor vulnerabilidad de las mitocondrias a insultos oxidativo [24, 52, 53, 67]. Curiosamente, nuestros datos vincula este aumento de la actividad respiratoria mitocondrial peores comportamientos repetitivos y estereotipados [54] y tales comportamientos son indicadores para diagnosticar anomalías GI [13, 14]. Como se mencionó anteriormente, un aumento en el estrés oxidativo puede resultar en disfunción mitocondrial en la mitocondria hiperactiva. Tales aumentos en el estrés oxidativo en el tracto gastrointestinal podría provenir de agentes tales como aditivos alimentarios o de otras sustancias tóxicas del ambiente (Fig. 6). Por lo tanto, esto podría explicar por qué algunos niños con TEA son sensibles a determinados alimentos y aditivos sin tener alergias alimentarias clásico y por qué algunas dietas de eliminación y orgánicos pueden ser beneficiosos [17].

Si anomalías similares en la función mitocondrial se produce en el intestino delgado donde enterocito función es necesaria para la absorción de la dieta de la carnitina y carbohidratos, estas anormalidades en el enterocito función mitocondrial podría explicar la disminución de transporte de carbohidratos y la alta prevalencia de bajos niveles de carnitina en suero [20].

Curiosamente, PPA acido propionico pueden tener un efecto paradójico, resultando en un aumento de la respiración mitocondrial y un aumento de la sensibilidad al estrés fisiológico. En un reciente estudio PPA fue encontrado para aumentar la respiración mitocondrial en LCL infantil en una concentración y tiempo de exposición de forma dependiente con este incremento mayor en los TEA LCL infantil como en comparación con el control LCL infantil [24]. Sin embargo, cuando se aumentó el estrés oxidativo in vitro, la misma concentración de PPA y la exposición que el aumento de la respiración en LCL infantil sin estrés oxidativo, provocó una disminución significativa en la función respiratoria bajo condiciones de estrés oxidativo. Esto reitera cómo factores estresantes externos pueden modular la función mitocondrial. Esto es importante ya que la PPA es un ácido graso de cadena corta que ha sido relacionado varias veces a TEA [31, 70-74].


Por ejemplo, PPA induce comportamientos similares a TEA [23] en adultos y juveniles ratas [31, 75, 76]. Sin embargo, en modelos animales y seres humanos, los biomarcadores metabólicos de PAA incluyen un aumento en la producción de ácidos grasos, una mejora del Complejo II actividad y una reducción de la actividad del complejo I [48], el cual está enfrente de los hallazgos de este estudio. De hecho, nuestros datos sugieren que el butirato pueden tener un papel más amplio en comparación con PPA en individuos con TEA.

La importancia del butirato en el colon es consistente con un reciente estudio que un déficit en colonocyte bioenergética es rescatado por bacterias productoras de butirato [58]. Aún así, es importante considerar que pueden ser las cantidades relativas de estos AGCC (acidos grasos de cadena corta) que pueden resultar afectadas por la producción relativa de diversas poblaciones bacterianas, la degradación y el consumo de AGCC y las disponibilidades de transportistas de AGCC específicos a través de la pared intestinal por los enterocitos

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Los hallazgos de este estudio sugieren que este nuevo tipo de aumento de la actividad mitocondrial asociados previamente con TEA en otros tejidos también pueden ser encontrados en la mucosa gastrointestinal, en particular el ciego, y podría estar relacionada con alteraciones en la función digestiva. El hecho de que tales cambios no se manifiesta también en la enfermedad de Crohn, una enfermedad sugiere que la inflamación del colon no es la causa de los cambios en la función mitocondrial que hemos medido en el tracto gastrointestinal de los niños con TEA. El papel de la función mitocondrial en la mucosa gastrointestinal y la relación de síntomas gastrointestinales observada en los niños con TEA sigue sin determinarse. Sin embargo, muchos de los síntomas gastrointestinales se han observado en niños con enfermedad mitocondrial, como el reflujo gastroesofágico, dismotilidad, estreñimiento, disfunción de enterocitos, disfunción pancreática y vómitos [20].

Este y futuros estudios pueden conducir a una mejor comprensión de la fisiopatología asociada con disfunción gastrointestinal en los TEA, que conducen a nuevos paradigmas de tratamiento. Otros grupos clínicos como aquellos con síndrome de intestino irritable podría ser considerado para incluir en futuros estudios como tales individuos, como las personas con TEA, demostrar alteraciones en los AGCC y síntomas psiquiátricos [77]. Siendo el motivo de los cambios en la producción de AGCC en el tracto gastrointestinal debe ser investigado más a fondo. Aunque tales cambios pueden deberse simplemente a un desequilibrio de un microbioma, es posible que tal AGCC pueden ser inducidas para sanar el tracto gastrointestinal [78].


A la hora de considerar el estudio de un microbioma y SCFAs producida es importante considerar la ingesta como cambios en los prebióticos pueden alterar AGCC producidos.. Por ejemplo fructanos tipo inulina y arabinoxylan-oligosacáridos aumentaron la producción de butirato en el colon humano [79]. Además, muchas recetas y medicamentos de venta libre, algunos de los cuales no son inusitadamente prescritos en el TEA (p. ej., anti-psicoticos), pueden modular la función mitocondrial [35, 80]. Las mediciones de AGCC en la sangre, la orina o las heces podría ayudar en la comprensión de los cambios en un microbioma pero la fiabilidad y la interpretación de tales mediciones permanece para ser mejor validados. Además, otras medidas de la función mitocondrial en la biopsia tisular ayudaría a validar nuestros hallazgos, pero dada la disponibilidad limitada y la cantidad de tejido de la biopsia gastrointestinal en la población TEA, hemos intentado optimizar los ensayos realizados.

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http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0186377